Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęstszym nowotworem złośliwym w populacji pediatrycznej, z chorobowością wynoszącą 47 na milion rocznie wśród dzieci poniżej 15 lat. ALL jest więc z definicji chorobą rzadką i tylko wspólna międzynarodowa inicjatywa naukowa może zapewnić poprawę efektywności leczenia.

CALL-POL to kliniczny projekt badawczy, który na objąć wszystkie dzieci w Polsce ze świeżo rozpoznaną ALL. Instytucja koordynująca (Uniwersytet Medyczny w Łodzi, MUL) utworzy konsorcjum ze Śląskim Uniwersytetem Medycznym (SMU), Uniwersytetem Medycznym w Lublinie (MULub) oraz Instytutem Innowacyjnych Technologii (EMAG), które wspólnie prowadzić będzie ogólnokrajowe badania kliniczne obejmujące pacjentów pediatrycznych z ALL. W tym celu partnerami klinicznymi w projekcie staną się wszystkie polskie ośrodki onkologii pediatrycznej (n=16). Konsorcjum CALL-POL zostanie połączone z siecią iBFM, która jest jedną z największych na świecie międzynarodowych sieci badań klinicznych w zakresie białaczek i chłoniaków u dzieci.

Głównym celem projektu CALL-POL jest ułatwienie dostępu do zaawansowanych terapii dla polskich dzieci z ALL oraz identyfikacja opcji leczniczych przy użyciu zaawansowanej diagnostyki molekularnej całego genomu, dla pacjentów, którzy nie zareagowali na standardową strategię terapeutyczną.

Grupę badaną będą stanowić dzieci z rozpoznaną ALL pochodzące ze wszystkich ośrodków onkologii pediatrycznej w Polsce. Zgodnie z wskaźnikami zachorowalności planowane jest włączenie do badania ok. 200-210 osób rocznie przez 34 miesiące okresu rekrutacji (łącznie 550-600 chorych) z obliczoną medianą obserwacji po interwencji terapeutycznej 46.6 miesięcy i szacowaną liczbą pacjentów osiągających pierwszorzędowy punkt końcowy 103-116 osób. Harmonizacja procedur diagnostycznych obejmie scentralizowaną analizę molekularną komórek białaczkowych przy użyciu gęstej genomowej macierzy SNP i głębokiego sekwencjonowania RNA NGS w celu identyfikacji odpowiednio zmian liczby kopii oraz mutacji punktowych i fuzji genów. Dodatkowo, drugorzędowym punktem końcowych mówiącym o odpowiedzi terapeutycznej, będzie pomiar minimalnej choroby resztkowej (MRD), która oceniana będzie przy użyciu wielokolorowej cytometrii przepływowej i analizy molekularnej rearanżacji genów Ig/TCR.

Rekrutowani pacjenci ze świeżo rozpoznaną ALL będą uczestnikami trzech różnych kontrolowanych badań klinicznych. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dla wszystkich tych badań będzie rozpoznanie nawrotu choroby lub drugiego nowotworu lub zgon z każdej przyczyny. Jako drugorzędowe punkty końcowe będą uwzględnione: poziom MRD oraz czas wolny od choroby i/lub niekorzystnego zdarzenia (modele hazardu Coxa).

Początkowo, wszyscy pacjenci (n=550-600) będą włączeni do międzynarodowego badania klinicznego AIEOP-BFM 2017 z zastosowaniem nowych dwóch leków badanych, bortezomibu i blinantumomabu, w randomizowanych ramionach (łącznie 4 randomizacje). Dodatkowo, stworzono unikalną w skali światowej metodę szybkiego pomiaru aktywności podjednostek enzymatycznych proteasomu konstytucyjnego 20S i immunoproteosomu przy użyciu peptydowych sond fluorescencyjnych. Pozwoli ona na analizę aktywności podjednostek proteosomu w komórkach białaczkowych, co da możliwość identyfikacji molekularnych podgrup ALL, które mogą odnieść korzyść z leczenia inhibitorem proteasomu – bortezomibem. Badanie będzie miało charakter badania obserwacyjnego w grupie pacjentów randomizowanych do zastosowania bortezomibu zgodnie z protokołem badania AIEOP-BFM 2017.

Pacjenci z fuzją BCR-ABL1 lub podtypem BCR-ABL1-like z klasy ABL1 (defekty genów PDGFRB lub ABL1), zostaną przeniesieni do międzynarodowego badania klinicznego EsPhALL 2017/COG AALL1631 (n=60) i leczeni zgodnie z tym protokołem.

Aby osiągnąć moc statystyczną na poziomie 80% do oceny punktów końcowych, Polscy pacjenci zrekrutowani do badania AIEOP-BFM 2017 i EsPhALL 2017/COG będą włączeni do kohorty międzynarodowej i analizowani wspólnie.

Pacjenci, zakwalifikowani do grupy bardzo wysokiego ryzyka (VHR) wg AIEOP-BFM 2017 i mający sygnaturą molekularną ALL aktywacji szlaku sygnałowego JAK/STAT (defekty genów CRLF2, JAK2, EPOR), będą rekrutowani do jednoramiennego badania interwencyjnego (Rux-cALL-Pol 2019)(n=20) z zastosowaniem ruksolitinibu, inhibitora kinazy JAK2. Pacjenci VHR bez  sygnatury JAK/STAT leczeni wg AIEOP-BFM 2017 posłużą jako komperator dla grupy Rux-cALL-Pol 2019 (szacowana proporcja 1:1,5). Prawdopodobieństwo wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie VHR zostało oszacowane na 86% (mediana czasu obserwacji 46,6 miesięcy), co pozwala na osiągnięcie mocy statystycznej 80% i alfa 0,05 przy założeniu 20% redukcji wystąpienia zdarzenia w zaproponowanej grupie leczonej ruksolitinibem.

Podsumowując, CALL-POL wprowadzi nowoczesne metody diagnostyczne do stratyfikacji ryzyka i do zastosowania terapii ukierunkowanych molekularnie. Pozwoli to na poprawę wyników leczenia dzieci chorujących na ALL w Polsce i na świecie.